本檢查要點指南旨在幫助無菌醫(yī)療器械監(jiān)管人員、無菌醫(yī)療器械注冊企業(yè)增強對無菌包裝的封口過程的認知和把握，指導(dǎo)醫(yī)療器械監(jiān)管人員對無菌包裝封口過程控制水平的監(jiān)督檢查工作。同時，為無菌醫(yī)療器械注冊?企業(yè)在無菌包裝封口環(huán)節(jié)的管理要求提供參考，規(guī)范無菌包裝封口過程確認工作，保障無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。
引言：本檢查要點指南旨在幫助無菌醫(yī)療器械監(jiān)管人員、無菌醫(yī)療器械注冊企業(yè)增強對無菌包裝的封口過程的認知和把握，指導(dǎo)醫(yī)療器械監(jiān)管人員對無菌包裝封口過程控制水平的監(jiān)督檢查工作。同時，為無菌醫(yī)療器械注冊企業(yè)在無菌包裝封口環(huán)節(jié)的管理要求提供參考，規(guī)范無菌包裝封口過程確認工作，保障無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。
一、適用范圍
本指南僅限于無菌包裝封口確認的部分，并未包含無菌包裝材料微生物屏障、滅菌過程、標(biāo)簽適應(yīng)性、存儲和運輸適應(yīng)性等相關(guān)的其他驗證內(nèi)容。
本指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實施的《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證》核發(fā)、變更、換證等現(xiàn)場檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械實施細則檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項涉及無菌包裝封口環(huán)節(jié)檢查的參考資料。
二、無菌包裝封口過程確認
無菌包裝封口過程確認的目的是通過一系列試驗和文件記錄，證實可以持續(xù)提供可被接受的無菌包裝封口過程。
進行無菌包裝封口過程確認，首先應(yīng)組建一個過程確認小組以確保過程確認工作的進行。確認小組的成員一般來自研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、采購等部門的工作人員。確認小組應(yīng)制定過程確認方案并按照方案完成過程確認工作。
無菌包裝封口過程確認的過程一般應(yīng)包括安裝確認，運行確認和性能確認。
（一）安裝確認（IQ）
安裝確認用來證明設(shè)備已被正確安裝和計量，保證設(shè)備可以保持關(guān)鍵過程受控。一般情況下，安裝確認應(yīng)包含以下因素：
1.安裝條件，如工作電源等；設(shè)備在標(biāo)稱的設(shè)計參數(shù)下可正常運行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時間等；
2.無菌包裝封口過程所在潔凈室級別應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)要求，且不會對其他工序及潔凈室環(huán)境造成污染；
3.封口設(shè)備可按照設(shè)定參數(shù)運行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時間等；
4.若封口設(shè)備含有軟件，還應(yīng)對軟件進行確認；
5.封口設(shè)備及無菌包裝材料的隨機文件，例如圖紙，說明書等；
6.制定無菌包裝封口設(shè)備的維護程序、相關(guān)監(jiān)測設(shè)備（如溫度、壓力、時間等）的計量、校準(zhǔn)程序，確保過程參數(shù)指示儀受控；
7.制定具體的包裝封口設(shè)備操作規(guī)程；
8.操作人員的上崗培訓(xùn)，一般應(yīng)包括潔凈室相關(guān)管理制度、封口操作等方面的內(nèi)容。
（二）運行確認（OQ）
運行確認（OQ）是獲取安裝后的設(shè)備按程序使用時是在預(yù)期確定的限度內(nèi)的證據(jù)，并形成文件的過程。對過程運行參數(shù)在上、下極限參數(shù)范圍條件下進行所有預(yù)期生產(chǎn)條件的挑戰(zhàn)性試驗，建立操作參數(shù)、最不利運行狀態(tài)，證明在極限生產(chǎn)條件下仍然能夠確保穩(wěn)定的生產(chǎn)滿足規(guī)定要求的無菌包裝。
1.一般應(yīng)根據(jù)具體的無菌包裝材料和封口設(shè)備，識別關(guān)鍵過程參數(shù)并確定各過程參數(shù)的特性曲線，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預(yù)熱時間等；建議利用高一級精度的設(shè)備對以上參數(shù)的特性曲線進行確認；
2.對于供應(yīng)商提供極限參數(shù)或根據(jù)經(jīng)驗推知極限參數(shù)的，應(yīng)在過程的極限參數(shù)及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個條件下進行包裝的試生產(chǎn)；
對于未知極限參數(shù)的，應(yīng)通過不同的過程參數(shù)組合試驗（可以使用正交法確定過程參數(shù)組合），直到找到適宜過程參數(shù)、可接受的上限過程條件與下限過程條件。在過程的極限參數(shù)及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個條件下進行包裝的試生產(chǎn)；
每組過程參數(shù)一般應(yīng)至少試驗10個；
3.可以使用不包含器械的無菌包裝；
4.應(yīng)至少考慮無菌包裝滅菌前后完好性和密封兩方面的性能；
5.對于關(guān)鍵過程參數(shù)監(jiān)控的儀器、傳感器、顯示器等，應(yīng)制定校準(zhǔn)并有周期性校準(zhǔn)計劃。
（三）性能確認（PQ）
性能確認（PQ）獲取安裝后并按運行程序運行過的設(shè)備持續(xù)按預(yù)先確定的參數(shù)運行，從而生產(chǎn)出符合其技術(shù)規(guī)范的產(chǎn)品。性能確認應(yīng)證實該過程在規(guī)定的操作條件下能持續(xù)生產(chǎn)可接受的無菌包裝。
1.應(yīng)使用帶有實際產(chǎn)品或模擬替代物的醫(yī)療器械包裝；
2.應(yīng)至少考慮完好性、密封性等方面的要求（見附件1，對于本身具有透氣性的材料(如特衛(wèi)強),不要求脹破/蠕變壓力試驗），且應(yīng)在滅菌前和滅菌后分別測試；
3.性能確認建議包含實際生產(chǎn)過程中可能遇到的各種情況，例如：設(shè)備的設(shè)置；模具的更換；設(shè)備的啟動和重啟；電源中斷或變動。
（四） 回顧性驗證
對于已使用的無菌包裝封口過程，過程確認也可以利用產(chǎn)品試驗數(shù)據(jù)、生產(chǎn)過程記錄、產(chǎn)品檢驗記錄等歷史數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)完整，且一般應(yīng)：
1.建議對至少20個連續(xù)批號的數(shù)據(jù)，進行有效性的評價；
2.檢驗方法經(jīng)過驗證，檢驗的結(jié)果可以用數(shù)值表示并可用于統(tǒng)計分析；
3.批記錄應(yīng)符合規(guī)定的要求，記錄中有明確的過程條件；
4.有關(guān)的過程變量必須在上下限條件范圍，并處于控制狀態(tài)。如包裝材料、生產(chǎn)過程的潔凈級別、微生物控制等；
5.中間控制檢查的結(jié)果；中間控制是否是過程檢驗；
6.生產(chǎn)過程中發(fā)生的各種偏差情況的說明；
7.每批成品檢驗的結(jié)果。
如果這些數(shù)據(jù)只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過程數(shù)據(jù)，那么這些數(shù)據(jù)不宜作為過程確認的依據(jù)。
（五）重新確認
重新確認是指一項生產(chǎn)過程、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，為證實其驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進行的確認。一般以下情況下應(yīng)重新確認：
1.生產(chǎn)一定周期后；
2.醫(yī)療器械產(chǎn)品、滅菌方式、無菌包裝材料、封口過程、封口設(shè)備發(fā)生改變。
適當(dāng)時，可以進行回顧性驗證。
根據(jù)重新確認的情況不同，重新確認可以不要求重復(fù)原始確認的所有內(nèi)容。如對于一臺新購買的設(shè)備，應(yīng)重新作安裝確認，運行確認和性能確認均可以借鑒已有的數(shù)據(jù)；對于無菌包裝材料發(fā)生變更的，可以不再作安裝確認，但應(yīng)重新進行運行確認和性能確認；對于一定周期后進行重新確認的，可以不再作安裝確認和運行確認，但應(yīng)重新進行性能確認，性能確認達不到要求時應(yīng)重新做運行確認和性能確認。
三、應(yīng)形成的文件
（一）經(jīng)批準(zhǔn)的驗證方案，其中應(yīng)至少明確過程確認工作組及其人員分工、驗證方案、驗證實施計劃、可接受標(biāo)準(zhǔn)等；
（二）驗證過程中應(yīng)保留的記錄（含環(huán)境檢測的記錄）；
（三）驗證過程中要求獲取或保留的制度、說明書等；
（四） 經(jīng)批準(zhǔn)的驗證報告，其中應(yīng)至少明確最終確定的過程參數(shù)、重新確認周期。